叶定伟：晚期癌症治疗进展盘点

末期肝癌愈演愈烈分散或者剥去顽强抵抗是目以前肝癌病患之中更为一头疼的解决办法。全身病患的手段除此以外雌激素病患、肌肉注射、特异性病患及放射性核素等。对于某些特殊病变亚群，新型基因序列可酶抑制剂低剂量PARP可酶抑制剂和PD-1/PD-L1可酶抑制剂的以晚期诊断次测试结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019本年末期肝癌领都从病患的分析重大突擒作一总结性彻底改变。近年来肝癌在必先男同性恋之中的患病率呈大大下降势态，患病率下降和人口老龄化、社会生活方式为西方化有关。末期肝癌愈演愈烈分散或者剥去顽强抵抗是目以前肝癌病患之中更为一头疼的解决办法。早先基础和诊断分析现在确认了部分肝癌重大突擒的这两项驱动q，大量本品将要大大被研发或者现在许可上市（此表1），末期肝癌病变的穴居病因现在得到相当大更佳。本文彻底改变总结了2019本年末期肝癌病患领都从的一些不可或缺分析重大突擒。

1 皮质醇蛋白可酶抑制剂病患

以外肝癌则会随着时间段的很短不可避免地发展为剥去顽强抵抗性肝癌（CRPC），在分散性肝癌之中很多病变在给予皮质醇给与病患（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年之中就有可能愈演愈烈。目以前AR瞬时转导通路即便如此是重大突擒期肝癌的分析热点。

1.1 可抑制皮质醇的生物化学合成

阿比特禽（Abiraterone）是CYP17A1的可酶抑制剂，同时可酶抑制剂17a-NAD和17，20-硫化底物，从而可抑制残留的皮质醇化学合成。2011年起阿比特禽随之被欧洲处方管理工作局和食品处方管理工作局许可可用柏加他赛肌肉注射后的分散性剥去顽强抵抗性肝癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病变的病患以及未曾给予过肌肉注射的mCRPC病变的病患。目以前阿比特禽的分析重点在末期肝癌的合第三组用药之中。LATITUDE分析终期结果此表明阿比特禽合第三组强的松＋ADT对比ADT病患在分散性剥去敏感性肝癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）年轻人能相当大穴居受惠。亚第三组结果此表明，阿比特禽合第三组强的松＋ADT病患对于高承受mCSPC病变总穴居受惠相当大，但对于低承受mCSPC病变对比ADT病患无法相当大受惠[1]。

1.2 皮质醇蛋白阻断

安杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代萘类AR可酶抑制剂，已荣膺许可可用给予/未曾给予柏加他赛肌肉注射的CRPC病变的病患。在设为mCRPC病变的III期AFFIRM次测试、PREVIL次测试之中，无论是在柏加他赛肌肉注射以前后常用安杂鲁胺，都能使mCRPC病变穴居受惠。在设为无分散CRPC病变的PROSPER次测试之中，2019年Lancet oncology的更新分析结果此表明安杂鲁胺不只能可以延长病变穴居时间段，同时还并不必需要延长病变的社会生活精确度图形学量此表时间段，（安杂鲁胺第三组vsCPA第三组，22.11个同月vs 14.75个同月，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是小型化的低剂量AR可酶抑制剂，它能同样与AR的配体相结合都从相结合，并制止AR在后、DNA相结合及AR细胞内的转录信息流。以非分散性CRPC为分析实例的SPARTAN次测试设为了1207例高分散后果的CRPC病变，病变按2：1随机分第三组，在给予皮质醇给与病患的基础上分别给予阿帕鲁胺（240mg/天）或者CPA的病患，分析结果此表明阿帕鲁胺第三组无分散之中位穴居时间段为40.5个同月，CPA第三组为16.2个同月（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺第三组的的人则会重大突擒时间段也相当大长于CPA第三组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺可用病患mCSPC的III期诊断次测试TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次之末分析高亮阿帕鲁胺第三组无MRI重大突擒穴居人口比例相当大高于CPA第三组[4]，2019年9同月阿帕鲁胺荣膺FDA许可可用分散性剥去敏感性肝癌的病患。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种皮质醇蛋白拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较低，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较低，以晚期诊断次测试的结果高亮达洛鲁胺与阿帕鲁胺和安杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7同月达洛鲁胺荣膺FDA许可可用病患非分散性CRPC病变，这主要是基于ARAMIS的III期诊断次测试结果。ARAMIS共计设为1509名非分散性mCRPC病变，在达首次掩蔽站起的分析之中达洛鲁胺第三组无分散重大突擒时间段为40.4个同月，CPA第三组为18.4个同月（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 功能性皮质醇病患

肝癌蛋白可以通过改变AR扩增、变异和翻译者后修饰等行为来转录AR活性，从而适应性慢性皮质醇的给与周边环境。但是同时低皮质醇周边环境和AR过度此表达则会导致CRPC蛋白在超生理水平的皮质醇周边环境下脆性增加，进一步可抑制DNA复制、诱导双链DNA断裂，从而可抑制蛋白湿润、倡导细胞死亡。皮质醇注射液合第三组ADT的功能性皮质醇病患（bipolar androgen therapy，BAT）可以荣膺得高/持续性睾丸雌激素间的更快周而复始。针对安杂鲁胺重大突擒后的mCRPC病变常用BAT分析的II期分析（NCT02090114）除此以外远超了其主要站起，病变（n = 30）每4周给予环戊丙酸皮质醇（400mg肌肉注射）合第三组ADT病患，入第三组实验者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可观测病症长期存在MRI重排。在BAT重大突擒后病变终于给予安杂鲁胺病患[7]。III期TRANSFORMER次测试将阿比特禽顽强抵抗的mCRPC病变随机分配到安杂鲁胺第三组和BAT第三组，并认为BAT病患可以更佳mCRPC病变MRI无重大突擒穴居期（NCT02286921）。早先的分析此表明不具DNA损伤后修缮（DNA damage repair，DDR）基因序列和/或蛋白周期转录同样基因序列变异的肝癌之中BAT治果更为绝佳[8]。

2 化学制剂

柏加他赛（Docetaxel）是mCRPC病变之中首个延长总穴居的肌肉注射低剂量，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC病变的新标准制剂。对于mCSPC病变，同样是承受高的病变，给予柏加他赛肌肉注射和ADT合第三组，OS并不必需要显著受惠[9]。多之该中心II期随机分析柏加他赛合第三组安杂鲁胺对比柏加他赛单药一线病患mCPRC病变的CHEIRON分析也于2019年ASCO公告分析结果，柏加他赛合第三组安杂鲁胺6个同月病变未曾重大突擒率相当大进一步提高，分析远超其主要站起，并此表明柏加他赛合第三组安杂鲁胺可行且确保安全可耐受，但并无法进一步提高OS[10]。古拉他赛（Cabazitaxel）是第二代半化学合成微管蛋白相结合蓖麻二甲基，在设为常用柏加他事后重大突擒的mCRPC病变的PICPIC III期诊断次测试之中，古拉他赛相对于米索蒽醌相当大更佳了OS（古拉他赛第三组15.1个同月，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌第三组12.7个同月，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 特异性制剂

主动特异性逃逸可保护其免受特异性系统的测定和损害。逃逸机制除此以外特异性可抑制蛋白（调节性T蛋白和髓样可抑制蛋白）、可溶性q（白介素-6、白介素-10，腹腔内皮湿润q和转化湿润q等）和瞬时作用于途径（特异性除此以外会），特异性病患是通过弱化或重新酪氨酸抗特异性力来远超近战蛋白的目的。

3.1 病患性疫苗

Sipuleucel-T是第一个荣膺许可的特异性病患疫苗，在的人则会或症状相当严重的mCRPC男同性恋之中此表明出新穴居受惠。Sipuleucel-T由被重第三组混合蛋白体外酪氨酸的诱导外周血单核蛋白第三组成，该混合蛋白都有与酸性粒-蛋白因子集落冲动q混合的酸性磷酸酶。IMPACT III期次测试此表明Sipuleucel-T第三组病变之中位穴居期相对于对照第三组延长了4.1个同月。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）许可可用CRPC的病患。

3.2 特异性除此以外会可酶抑制剂

特异性除此以外会是特异性系统之中的冲动性或可-HT分子结构，特异性除此以外会并不必需要制止宿主特异性系统对肝癌蛋白作出新重排。可-HT除此以外会分子结构的阻滞并不必需要酪氨酸特异性系统查杀蛋白，这已成肝结核病特异性制剂的新尽可能。伊匹木霉素（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的酵母菌，CTLA-4是一种并不必需要下调特异性系统新功能的蛋白蛋白。在设为未曾给予过肌肉注射、无内脏分散的mCRPC病变的III期诊断次测试并未曾高亮伊匹木霉素相对于CPA不具穴居绝对优势。目以前伊匹木霉素的分析主要集之中在合第三组用药病患末期肝癌。Nivolumab是针对程序性致死蛋白（programmed death receptor，PD-1）的人类酵母菌，可制止PD-L1与活化T蛋白上的PD-1相结合，从而使特异性系统攻击肝癌蛋白。今年公告的Nivolumab合第三组依匹莫霉素病患柏加他赛未曾肌肉注射以前/肌肉注射后重大突擒的mCRPC的II期诊断次测试随访6个同月后的分析结果高亮，未曾常用肌肉注射、同样常用该第三人组的病变与常用肌肉注射后再常用该第三人组的病变客观减缓率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、就是指重第三组缺陷或之中位变异承受病变的ORR较差[11]。在FDA许可PD-1可酶抑制剂Pembrolizumab可用长期存在MMR其会的任何第三表征后， Pembrolizumab被可用病患DNA错配修缮（mismatch repair，MMR）和/或微守星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病变[12]。在一项设为23名mCRPC病变的Ib期次测试之中，单药常用Pembrolizumab的整体减缓率为13％（n=3），9名病变（39％）患病稳定。这些初步信息促成了KEYNOTE-199分析（NCT02787005）的卓有成效，该分析设为的病变为不具可观测软第三组织结膜的mCRPC病变和只能头骨骼分散的病变，2019年公告的之末掩蔽结果此表明Pembrolizumab此表明出新抗活性和一定的病症控制率，可靠性可给予，有希望掩蔽到病变OS受惠[13]。除PD-1可酶抑制剂外，PD-L1可酶抑制剂也是目以前的分析热点。分析mCRPC病变的可酶抑制剂PD-L1的人源化抗体Atezolizumab合第三组安杂鲁胺对比单药安杂鲁胺的III期次测试也将要开展之中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP可酶抑制剂

在长期存在DNA修缮其会的蛋白之中，可抑制多聚腺苷转移酶酪氨酸酵素（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以近战蛋白。对传统观念病患不敏感的mCRPC病变常用PARP可酶抑制剂乔尔茹（Olaparib）病身患着较差的重排率，尤其是在不具DNA修缮其会的病变亚群之中。在这项分析之中，长期存在DNA修缮基因序列纯合子其会、有毒变异或两者除此以外有的病变之中88%对乔尔茹有重排，DNA修缮基因序列除此以外BRCA1/2、ATM、Fanconi病症基因序列和CHEK2。进一步比较长期存在BRCA1/2与ATM变异的mCRPC病变对乔尔茹的重排，相比不具ATM变异的病变，带有BRCA1/2变异的mCRPC病变给予乔尔茹病患后PSA重排更佳，PFS更长，ATM变异型mCRPC病变则必需要进一步设法其他避孕药[14]。乔尔茹合第三组阿比特禽对比单药阿比特禽在mCRPC病变之中的PROPEL III期诊断次测试（NCT01972217）目以前现在重新启动，入第三组病变按照1：1的人口比例随机入第三组乔尔茹合第三组阿比特禽或者单药阿比特禽第三组，主要分析站起为PFS，次要站起为至原先病患的时间段或者致死[15]。后果评估Pembrolizumab合第三组乔尔茹在未曾给予柏加他赛病患的mCRPC病变之中可靠性的次测试仍在开展之中（NCT02861573）。此外，其他几种PARP可酶抑制剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修缮其会的mCRPC病变的可靠性及也将要后果评估之中。

4 其他

mCRPC病变之中头骨分散愈演愈烈人口比例高达90％，头骨分散的管理工作对于预防措施头骨骼同样惨案至关不可或缺。双亚胺硫化物并不必需要被释放出新来到头骨骼此表面，并通过影响擒头骨蛋白转化成、蛋白穴居和蛋白器动力学可抑制擒头骨蛋白活性，降低头骨同样惨案愈演愈烈后果。核qkB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的蛋白酪氨酸剂是擒头骨蛋白此表达的RANK相结合蛋白q，是维持头骨骼剩整性的这两项瞬时分子结构。Denosumab是针对RANKL的酵母菌，在预防措施头骨同样惨案以及延后首次头骨同样惨案的时间段方面被确认优于口服来亚胺酸。锶223发射出重新α粒子可导致蛋白DNA损伤。ALSYMPCA次测试此表明，与CPA相比，给予锶223病患的mCRPC病变的穴居期有所更佳（之中位OS 14.0个同月 vs 11.2个同月，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果锶223荣膺得许可可用身患mCRPC但无内脏分散的病变。

5 总结

在过去的几年之中，除此以外阿帕鲁胺在内的数种本品通过更快审批可用末期肝癌的病患，但是关于最佳用药以此类推和第三人组解决方案以及交叠抗药性如何还必需进一步探索。此外，来作测定病症的信息流并尽早断定重大突擒或耐药性非常不可或缺，一线病患惨败后，原先至多的病患低剂量除此以外新型雌激素病患或者重新诊断次测试等必需进一步根据概要并相结合病变的一般情况、先以前的病患和诊断重排、预期寿命、社会生活精确度等开展综合后果评估。随着病患选择的增加，迫切必需要对病患选择开展优化并更佳地了解当以前低剂量的排序解决方案。在应该的时间段、应该的病变之中断定应该的病患分析方法是末期肝癌病患的最大再一。针对不同低剂量开展一头对一头的分析、后果评估不同低剂量第三人组的可靠性和的以前瞻性随机诊断次测试并不必需要协助我们选择最佳病患解决方案。蛋白的此表观特征及遗传学标志的深入分析有助于个体化提案的制定，以督导病患决策，更佳诊断病因。

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叶定伟

泌尿MDT首席研究者。上海交通大学分析所所长、之东亚抗肝癌协则会泌尿各个领都从干事则会理事长、之东亚诊断物理学则会肝癌高级专员则会理事长、之东亚诊断物理学则会尿路上皮肝癌高级专员则会副理事长、之东亚诊断物理学则会肾肝癌高级专员则会副理事长和特异性病患高级专员则会副理事长、之东亚诊断物理学则会常务理事、之东亚抗肝癌协则会家族遗传性协作第三组副理事长、NCCN肾肝癌诊疗概要之东亚版编写第三组副第三组长、NCCN肝癌和膀胱肝癌大洋洲诊疗诚意高级专员则会干事、长宁区医师协则会泌尿外科医师分则会副则会长、国科金终审研究者、亚太肝癌物理学则会（APPS）执行干事、亚太冷冻外科物理学则会副则会长。

主持人各地区级、省部级科研人员基金50余项。发此表科学论文476篇（SCI 239篇）。总编辑/主译专论9本，专利申请10项。牵一头国际/本土多之该中心诊断实验和分析30余项。以第一剩荣膺长宁区金奖金奖、行政院科技成果金奖、长宁区病理学成绩斐然金奖、之中华诺贝尔奖金奖，2012年荣膺各地区金奖金奖（第三剩）。荣膺各地区守为当局有突出新贡献之杰出新教师研究者、吴阶平泌尿外科诺贝尔奖、长宁区前军高层次、长宁区病理学前军高层次、长宁区杰出新学科专业带一头人、全市保健查处系统高科技专业人士美誉，渴求日国务院当局中青年。