Kidney Int ：肾小管生物钟调节功能障碍导致糖尿病患者肾糖异生进一步提高和加重高血糖

或多或少及目的：在糖尿液病病征之前，脾脏通过增加原尿液之前的重吸收和升至后端输尿管之前的糖异生来推动糖尿液病心力衰竭的发生。然而，低血糖水平的慢性升高不太可能反过来导致糖尿液病病变(DN)，这是糖尿液病最严重的并发症之一，其构造是肾炎、肾输尿管和脾脏血管壁破损。虽然人体内诱导是糖尿液病病变发生和其发展的主要主因，但在大多数糖尿液病病征之前，心力衰竭本身并不会导致肾功用不全。这得出结论，合并症或状况、基因或表观基因的巨大变化不太可能是启动和/或加速的发展DN所必需的。生理反应是一种特别是在的分子倒数机制，它将细胞核、民间组织和系统的生物功用与24全程的状况周期同步。局部生理反应特别设计细胞核类M-和民间组织特有的节律，它们的失调与一系列疾病的发病和/或的发展有关。然而，糖尿液病病征脾脏之前内在生理反应的病理生理作用仍不清楚。

方国法：为了解决这个原因，我们用链脲佐菌素其会了足细胞核(cKOp大鼠)或肾输尿管(cKOt大鼠)之前依赖昼夜节律特异性调节位点BMAL1的大鼠患IM-糖尿液病。

大鼠三维化学合成：8周龄Bmal1lox/lox/Nphs2-RTTA/LC1大鼠(cKOp大鼠)或8周龄Bmal1lox/lox/Pax8-RTTA/LC1大鼠(cKOt大鼠)经DOX(饮水之前2 mg/ml)处理事件2周后，Bmal1(ARNTL)性状失活。他们的样本(Bmal1lox/lox大鼠)做相同的DOX治疗。在DOX治疗结束一周后，通过胃麻醉链脲佐菌素(STZ，50 mg/kg体M-，每日5天)其会IM-糖尿液病。溶媒处理事件的大鼠做PBS的溶媒麻醉。所有检验均在最后一次麻醉STZ或溶媒8周后透过。在所有检验之前，从ZT9处决的大鼠脸上搜集民间组织和血液循环(ZT-Zeitgeber时间其他部门；ZT0是开灯时间，ZT12是关灯时间)。

人体内笼：大鼠被饲养在个体人体内笼子之前(Tecniplast，意大利)。在4天的适应期后透过24全程的尿液液收集。

白蛋白和尿液液机械精确测量：用Vaudois之前心医院临床检验室(LCC)精确测量尿液和白蛋白Na+、K+、Ca2+、Mg2+、硝酸盐、肌酐、、尿液酸和尿液素浓度及新陈代谢。用酸碱皓(Metrohm)精确测量尿液液pH差值。用作EPOC血液循环量化皓(阿尔斯通医疗)校准动-动脉混合血的血液循环pH差值和血气。尿液铵精确测量引入Berthelot国法。尿液可氢氧化钠酸精确测量引入Chan25方国法。引入放射免疫国法(DPC)精确测量白蛋白酪氨酸水平。用Mercodia美国公司的试剂盒精确测量白蛋白抗生素。

耐量试验性(GTT)：斋戒15全程后，给空白样本和cKOt大鼠胃麻醉(1g/kg体M-)。分别于麻醉前(t=0)、麻醉后15、30、60、90、120、180min，用低血糖读数皓精确测量低血糖。

抗生素耐量试验性(ITT)：斋戒4h后，给样本和cKOt大鼠胃麻醉0.5U/kg体M-的重新组建人抗生素(人重新组建抗生素，Sigma)。分别于抗生素麻醉前(t=0)、抗生素麻醉后15、30、45、60、90、120、150、180min精确测量低血糖。如果低血糖减到2 mm以下，则通过胃麻醉30毫克解救大鼠，并将其回避在量化都是。

RNA测序技术：RNA-SEQ按照Ansermet等人在6.Mus Musculus之前的描述透过。用作GRCm38.92性状注释。用作TMM标量对性状小数透过定标，并用作LIMMA R工具箱27之前的“CPM”函数将其下式转换为每百万小数(CPM)。计算了KO和Ctrl类动物在在在事件(PBS)和处理事件(STZ)条件下的差异表达以及某种程度的相互作用。对于这三种比较之前的每一种，选择FDR

结果：在脑癌糖尿液病的cKOp和cKOt大鼠之前，生理反应功用障碍与糖尿液病病变的发生不会相关性。然而，与链脲佐菌素治疗的样本相比之下，脑癌糖尿液病的cKOt大鼠表现出加心力衰竭减轻，尿液之前排泄增加，多尿液增加，脾脏肥大更明显。mRNA和蛋白质表达量化显示，与糖尿液病样本大鼠相比之下，cKOt糖尿液病大鼠脾脏之前的糖异生捷径显著减慢。CKOt糖尿液病大鼠的特异性量化和功用量化确定了反之亦然或间接冲击糖异生捷径的多种机制的巨大变化。

结论：我们证明了内在肾输尿管生理反应功用障碍可通过减慢肾后端输尿管的糖异生而减轻糖尿液病心力衰竭，进一步特别强调了生理反应调节在糖尿液病病征之前的更为重要。

原文出处：

Ansermet C， Centeno G， Bignon Y，et al.Dysfunction of the circadian clock in the kidney tubule leads to enhanced kidney gluconeogenesis and exacerbated hyperglycemia in diabetes.Kidney Int 2021 Nov 24